Aprueban un nuevo fármaco efectivo contra el cáncer

EP | 18/08/2021

Tumor con zonas de hipoxia en color verde- NATIONAL CANCER INSTITUTE \ UNIVERSITY OF CHICAGO

El fármaco vismodegib puede hacer que los macrófagos (las células inmunitarias que deberían ser guardianes proinflamatorios contra el crecimiento del tumor) asociados a los tumores vuelvan a luchar contra el cáncer, según un estudio de la University of Alabama at Birmingham (Estados Unidos) que se ha publicado en la revista científica 'Cancer Research'.

Una forma de comunicación celular llamada señalización hedgehog es vital para el desarrollo embrionario de los mamíferos. Pero la activación aberrante de la señalización hedgehog en múltiples tipos de cáncer, incluido el de mama, favorece la invasión tumoral, su propagación a otros órganos y la resistencia a múltiples fármacos.

Hace dos años, la doctora Lalita Shevde y sus colegas demostraron que la señalización de hedgehog desempeña un papel importante en la alteración de los componentes inmunitarios del microambiente tumoral. Ahora, han evidenciado cómo la señalización aberrante de Hedgehog para los macrófagos asociados al tumor los transforma en cambio en macrófagos no agresivos e inmunosupresores, llamados macrófagos M2.

Esta señalización por parte del microambiente tumoral sugiere que el uso de los inhibidores de la señalización hedgehog existentes y clínicamente aprobados puede disminuir las propiedades promotoras de tumores de los macrófagos M2 asociados al tumor dentro del microambiente tumoral. La elevada infiltración de macrófagos M2 inmunosupresores y alternativamente polarizados se asocia a un mal pronóstico en pacientes con cáncer.

"El atractivo de atacar la señalización de hedgehog radica en la disponibilidad de varios inhibidores aprobados por que ya se utilizan en la clínica, lo que hace que sea aplicable a diferentes tipos de tumores. Nuestro trabajo respalda la posibilidad de que el bloqueo de hedgehog tenga un efecto multidimensional en la recalibración del metabolismo y, en consecuencia, de las funciones de los macrófagos inmunosupresores. Así, la inhibición de la señalización de hedgehog podría presentar el doble beneficio de atacar directamente a las células tumorales y reconfigurar el microambiente inmunitario del tumor a un estado de activación inmunitaria", explica Shevde.

Los macrófagos M1 y M2 tienen circuitos metabólicos distintos que contribuyen a su supervivencia y a sus diferentes funciones en la respuesta inmunitaria. Los macrófagos M1 tienen un metabolismo que crea energía a través de la glucólisis, que es suficiente para sus funciones de erradicación de tumores, mientras que los macrófagos M2 utilizan la fosforilación oxidativa, que es una forma mucho más eficiente de producir la energía necesaria para sus funciones de promoción de tumores.

Utilizando dos modelos de ratón con tumores mamarios y tratándolos con vismodegib, Shevde y sus colegas observaron un cambio notable en los macrófagos que infiltran el tumor. El inhibidor alteró significativamente el metabolismo de los macrófagos, especialmente reduciendo el flujo a través de la vía biosintética de la uridina difosfato N-acetilglucosamina.

Esto, a su vez, tuvo un efecto descendente sobre el factor de transcripción STAT6, disminuyendo su modificación de la N-acetilglucosaminilación ligada a la O, o O-GlcNAc, haciéndolo más activo, lo que condujo a un aumento de la expresión de los genes Arg1 y Cd206 que son cruciales para el estado inmunosupresor de los macrófagos M2. La actividad de STAT6 aumentada también condujo a una mayor expresión de genes que cambian el metabolismo hacia la oxidación de ácidos grasos para los macrófagos M2 metabólicamente exigentes.

Sin embargo, cuando el inhibidor de hedgehog condujo a la reducción de la modificación de O-GlcNAc de STAT6, el metabolismo y la bioenergética de los macrófagos se desplazaron de la fosforilación oxidativa y la oxidación de ácidos grasos a la glucólisis. Las mitocondrias (las centrales eléctricas de la célula) pasaron de ser las mitocondrias fusionadas típicas de las células que utilizan la oxidación de los ácidos grasos a ser mitocondrias fragmentadas.

"Es la primera vez que se demuestra que la actividad de hedgehog regula la programación metabólica y bioenergética de los macrófagos asociados a tumores. Además, nuestro trabajo aporta pruebas de la modulación de la actividad de hedgehog, y por consiguiente del metabolismo de los macrófagos, para esculpir su plasticidad", remacha Shevde.

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