Un inhibidor de la mutación del gen KRAS resulta prometedor en cáncer de pulmón, intestino y otros tumores sólidos

Los nuevos resultados de la fase inicial de un ensayo clínico que prueba un fármaco dirigido a mutaciones del gen KRAS que derivan en cáncer han demostrado que el compuesto es capaz de reducir los tumores y además resulta bien tolerado por los pacientes.

En dos presentaciones realizadas este domingo durante el 32 Simposio de Terapéuticas del Cáncer y Dianas Moleculares EORTC-NCI-AACR, que se celebra de manera virtual, los investigadores del ensayo clínico en fase I y II 'KRYSTAL-1' han señalado que el fármaco adagrasib (MRTX849) demuestra tener actividad clínica y unos efectos secundarios manejables en pacientes con cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC, en sus siglas en inglés), y también en cáncer colorrectal y otros tumores sólidos como los de páncreas, endometrio y ovarios.

Desde hace décadas, los investigadores han procurado desarrollar nuevos fármacos que apunten a la mutación de KRAS, porque en este gen se producen algunas de las mutaciones más comunes en cáncer. Adagrasib apunta a una mutación de KRAS denominada G12C. Los pacientes que la tienen presentan un pronóstico peor y sus tumores son resistentes a los tratamientos estándar. La mutación KRAS G12C ocurre en aproximadamente un 14 por ciento de los adenocarcinomas de pulmón, el subtipo más habitual de NSCLC. También está presente en el 4 por ciento de los cánceres colorrectales y en el 2 por ciento de los de páncreas. Esto supone que a más de 100.000 personas cada año en todo el mundo, que a este respecto tienen una necesidad terapéutica insatisfecha.

Hasta 2018, ningún inhibidor de KRAS había superado las pruebas preclínicas, pero aquel año el adagrasib fue uno de esos inhibidores que obtuvo el premio de la Administración de Alimentos y Medicamentos de Estados Unidos (FDA, en sus siglas inglesas) para que pudiera ser investigado en ensayos clínicos, que comenzaron en enero de 2019. El ensayo clínico en fases I y II 'KRYSTAL-1' de adagrasib se está llevando a cabo en más de 50 centros de Estados Unidos. Mirati Therapeutics, la compañía que posee los derechos y que desarrolla el fármaco, ha previsto extender los desarrollos clínicos a otras zonas a partir de principios de 2021.

Los pacientes con NSCLC, cáncer colorrectal y otros tumores sólidos en estado avanzado con la mutación KRAS G12C fueron reclutados en las fase I y Ib del ensayo 'KRYSTAL-1'. Conforme avanzaba el ensayo, otros pacientes se sumaron a su fase II. Todos ellos tenían cáncer en estado avanzado y ya habían recibido tratamiento estándar para su enfermedad, quimioterapia e inmunoterapia incluidas. Durante su participación en el ensayo recibieron 600 miligramos de adagrasib, por vía oral, dos veces al día.

"Entre los 51 pacientes de los que teníamos información sobre la actividad de adagrasib, un 45 por ciento tuvieron una respuesta objetiva, lo que significa que sus tumores se redujeron un 30 por ciento o más, y no crecieron ni se diseminaron a otras partes del cuerpo. Esto incluye a cinco pacientes que han presentado una respuesta parcial no confirmada a fecha del 30 de agosto y a los que se les confirmó esa respuesta parcial en escáneres posteriores. El índice de control de la enfermedad fue del 96 por ciento. Esto quiere decir que 49 de los 51 pacientes mostraron una respuesta parcial o completa, o estabilizaron su enfermedad", ha explicado Pasi A. Jänne, director del Centro Lowe de Oncología Torácica del Instituto del Cáncer Dana-Farber y catedrático de Medicina de la Facultad de Medicina de Harvard (Estados Unidos).

Entre los 14 pacientes en la fase I y Ib del ensayo que fueron observados y seguidos durante más tiempo (una mediana de 9,6 meses), la respuesta objetiva se vio en seis de ellos (43 por ciento) y en cuatro de esos seis la duración del tratamiento había durado más de 11 meses.

Por otra parte, la doctora Melissa L. Johnson, directora asociada del Programa de Investigación en Cáncer de Pulmón y Desarrollo de Fármacos del Instituto de Investigación Sarah Cannon (Estados Unidos) ha presentado resultados actualizados para 31 pacientes con cáncer colorrectal y otros tumores sólidos con datos hasta el 30 de agosto de 2020.

De los 18 pacientes de cáncer colorrectal que pudieron ser evaluados, tres (el 17 por ciento) tuvieron una respuesta objetiva confirmada y dos de ellos siguen recibiendo tratamiento. El control de la enfermedad se ha visto en 17 de los pacientes (un 94 por ciento) y 12 de ellos continúan siendo tratados.

Entre los seis pacientes con otros tumores sólidos que han podido ser evaluados, se ha confirmado una respuesta parcial en una paciente con cáncer de endometrio y en un paciente con cáncer de páncreas. Han tenido lugar también respuestas parciales no confirmadas en una paciente de cáncer de ovarios y en una con cáncer del conducto biliar (colangiocarcinoma). Los seis pacientes siguen en tratamiento.

"Creo que la actividad clínica de adagrasib es muy alentadora en estos pacientes. En algunos, el tamaño del tumor ha ido a menos y esa reducción ha sido duradera, con algunos enfermos susceptibles de ser evaluados que siguen en tratamiento después de once meses. La estructura molecular única del adagrasib supone que en apenas 24 horas las concentraciones del fármaco se quedan en la mitad, y que la mayor parte se distribuyan a los tejidos del cuerpo; eso parecer ser que deriva en respuestas intensas y duraderas", asegura Johnson.

La larga vida media de adagrasib permite que inhiba KRAS de manera continua entre una dosis y otra, y eso contribuye a prevenir lo que se conoce como el bucle de retroalimentación, algo que ocurre cuando no se inhibe por completo la vía de KRAS y esta se vuelve hiperactiva, lo que lleva a que el tumor vuelva a crecer.

"Creemos que evitar ese bucle puede obrar más respuestas duraderas en el tumor durante un periodo de tiempo más largo y una mayor reducción tumoral. El adagrasib se tolera bien en general y los efectos secundarios son manejables. Un 32 por ciento de los efectos secundarios adversos eran significativos, pero solo un 7 por ciento de ellos obligaron a interrumpir el tratamiento", ha afirmado la investigadora.

El ensayo 'KRYSTAL-1' sigue su curso y los investigadores también están analizando la combinación de adagrasib con otras terapias dirigidas, como cetuximab para el cáncer de colon y afatinib o pembrolizumab para cáncer de pulmón.

"Hallar fármacos que inhiban de manera selectiva y con éxito la acción de versiones mutantes del gen KRAS ha sido un objetivo importante en el descubrimiento de fármacos contra el cáncer desde hace años. Las mutaciones de KRAS son comunes en varios cánceres graves, que a menudo son difíciles de tratar. Aunque sean preliminares, estos resultados del ensayo KRYSTAL-1 resultan muy prometedores hasta la fecha. Espero con mucho interés la revisión por pares de estos datos y del seguimiento a largo plazo de los pacientes tratados para que así podamos evaluar la duración de los beneficios. También será interesante comprobar cómo funciona adagrasib en combinación con terapias existentes. Estos datos, además, sugieren que apuntar a otras formas de KRAS mutante resulta algo relevante desde el punto de vista clínico", ha comentado William R. Seller, catedrático de Medicina del Instituto del Cáncer Dana-Farber de la Facultad de Medicina de Harvard, es el copresidente del Simposio EORTC-NCI-AACR en representación del Instituto Nacional del Cáncer de EEUU.