Un estudio desvela los misterios del envejecimiento del cerebro con síndrome de Down

En el primer estudio de este tipo, los investigadores del instituto de investigación médica Sanford Burnham Prebys han descubierto cambios moleculares dentro de los cerebros envejecidos de individuos con síndrome de Down que podrían ayudar a explicar sus desafíos cognitivos, incluyendo el desarrollo uniforme de la enfermedad de Alzheimer en estos individuos más tarde en la vida.

Los hallazgos, publicados en la revista 'Proceedings of the National Academy of Science', podrían contribuir a allanar el camino hacia nuevas terapias para ayudar a las personas con síndrome de Down y enfermedad de Alzheimer.

"Se ha descubierto un nivel asombrosamente alto de diversidad molecular y celular que afecta a células cerebrales individuales, lo que proporciona nuevas vías para entender tanto el síndrome de Down como la enfermedad de Alzheimer", afirma el autor principal, el doctor Jerold Chun, profesor y vicepresidente senior de Descubrimiento de Fármacos en Neurociencia de Sanford Burnham Prebys.

El síndrome de Down, también conocido como trisomía 21, se produce cuando el cuerpo tiene una copia extra del cromosoma 21 humano, lo que da lugar a tres copias en lugar de las dos habituales. Se da en uno de cada 700 nacimientos y es el trastorno cromosómico más común. Además de los problemas cognitivos que padecen a lo largo de su vida, todas las personas con síndrome de Down son excepcionalmente vulnerables a la neurodegeneración en el futuro.

"A los 40 años, todas las personas con síndrome de Down sufrirán alguna patología de Alzheimer --afirma Chun--. Nos preguntamos qué ocurre en el cerebro antes de que la enfermedad de Alzheimer se instale".

Aunque se han identificado algunos de los genes y vías bioquímicas que intervienen en el desarrollo del Alzheimer en las personas con síndrome de Down, el panorama general -los cambios celulares y moleculares que son responsables de desencadenar estas vías- sigue siendo un misterio.

Para investigar esta cuestión, Chun y su equipo analizaron 29 cerebros post mortem con síndrome de Down utilizando un método llamado transcriptómica de núcleo único, que examina las moléculas de ARN dentro de las células individuales.

Dado que el ARN codifica para las proteínas, conocer la secuencia del ARN revela qué proteínas es probable que se produzcan. Y aunque esta técnica se utiliza ampliamente en muchos campos, nunca se había empleado en el cerebro del síndrome de Down. Además, el trabajo representa el primer uso publicado de la secuenciación de lectura larga en el cerebro humano, un método de secuenciación genética más preciso y menos propenso a errores.

"Nuestro estudio reveló cambios no apreciados en los tipos de células cerebrales que implican cientos de miles de ARN nunca antes vistos y que no pueden verse con las técnicas estándar --subraya Chun--. Ahora se pueden tener en cuenta para entender el cerebro".

El cerebro del síndrome de Down es un rico paisaje molecular
El equipo descubrió varios aspectos únicos del cerebro del síndrome de Down que podrían ayudar a determinar el origen de los retos cognitivos del síndrome de Down y del Alzheimer.

En primer lugar, descubrieron que en el síndrome de Down hay más neuronas inhibidoras que excitadoras en el cerebro en general, lo que significa que hay más neuronas que bloquean las señales eléctricas del cerebro que las que las activan. También descubrieron un aumento temprano y sostenido de la microglía activada, un tipo de célula cerebral que es un objetivo emergente para tratar las formas comunes de la enfermedad de Alzheimer.

"Pudimos ver estas características de la microglía en cerebros jóvenes, mucho antes de que se produzca el Alzheimer --resalta Chun--. Este hallazgo identifica a la microglía como un actor prominente y temprano en el cerebro del síndrome de Down".

El equipo también encontró firmas especiales en miles de ARN denominados uniones intraexónicas, donde las secciones de material genético que codifican proteínas se unen para formar nuevas moléculas. Estas uniones sólo se habían observado anteriormente en un gen, llamado APP, cuyas alteraciones se cree que causan el Alzheimer.

La presencia de estas uniones es coherente con un fenómeno en el cerebro llamado recombinación genética somática: cuando el ADN se mezcla en nuevas combinaciones de genes. Los investigadores ya habían propuesto que la recombinación somática de genes operaba en la enfermedad de Alzheimer, y estos nuevos hallazgos refuerzan esta hipótesis.

"Harán falta más estudios para confirmar si estos nuevos ARN reflejan la recombinación genética somática o provienen de alguna otra fuente --apunta--. Pero teniendo en cuenta lo que hemos encontrado antes en los cerebros de Alzheimer, esta nueva evidencia del síndrome de Down apunta en esa dirección, y estamos entusiasmados por investigarlo más a fondo".

Aunque el trabajo está lejos de terminar, la investigación es un paso adelante sin precedentes en el estudio de la neurobiología del síndrome de Down a lo largo de la vida, creando nuevas vías de investigación.

"Es maravilloso que las personas con síndrome de Down vivan ahora más tiempo que en cualquier otro momento de la historia, y esperamos que nuestra investigación contribuya en última instancia a mejorar su calidad de vida a todas las edades --resalta Chun--. Estamos agradecidos a los donantes de cerebros, así como a sus familias, por ayudar a nuestro equipo y a otros investigadores a seguir dando forma a nuestra comprensión tanto del síndrome de Down como de la enfermedad de Alzheimer".