Nuevos hallazgos sobre la resistencia al tratamiento del cáncer de páncreas y posibles terapias

Un análisis detallado del cáncer de páncreas realizado por investigadores de la Facultad de Medicina de la Universidad de Washington (Estados Unidos) ha revelado detalles de dos puntos de transición clave en el desarrollo de estos tumores: el paso de células normales a células precancerosas y el cambio de células precancerosas a cancerosas.

La comprensión de estas transiciones ayudará a desarrollar nuevas terapias.

El estudio, publicado en la revista 'Nature Genetics', también proporciona información sobre la resistencia al tratamiento y cómo podría aprovecharse la inmunoterapia para tratar este tipo de tumor agresivo.

El trabajo forma parte de la Red del Atlas de Tumores Humanos, financiada por el programa Cancer Moonshot del Instituto Nacional del Cáncer, que forma parte de los Institutos Nacionales de Salud (NIH).

Además, como parte de un ensayo clínico de inmunoterapia de fase 1 que se está llevando a cabo en el Centro Oncológico Siteman, los investigadores están realizando los mismos análisis detallados que se han llevado a cabo en el estudio actual para ver cómo responden los tumores de los pacientes a dos fármacos en fase de investigación que preparan al sistema inmunitario para atacar el cáncer.

"El cáncer de páncreas es muy difícil de tratar y, para desarrollar mejores tratamientos, tenemos que entender cómo las células normales y sanas del páncreas pasan a ser cancerosas -explica el coautor y biólogo computacional Li Ding, profesor distinguido de medicina David English Smith y profesor de genética-. Es la primera vez que estas transiciones se han trazado con tanto detalle en los tumores humanos. Nuestros hallazgos son puntos de partida para el futuro desarrollo de nuevas estrategias de tratamiento para este cáncer mortal".

Los investigadores realizaron un profundo análisis de la genética y la fabricación de proteínas de 83 muestras de tumores de páncreas donadas por 31 pacientes que participaron en el estudio. Observaron cómo los tumores diferían en el volumen del tumor y en varios momentos mientras los pacientes se sometían al tratamiento.

"Tenemos muchas instantáneas de estos tumores, pero lo que realmente necesitamos es una película -explica el coautor principal, el doctor Ryan C. Fields, profesor distinguido Kim y Tim Eberlein-. Es muy difícil estudiar estos tumores en pacientes de todo el espectro de tratamiento. El objetivo de la Red del Atlas de Tumores Humanos es documentar los tumores a lo largo del espacio y el tiempo, de modo que tengamos más bien una película continua en lugar de distintas instantáneas".

Ding, Fields y sus colegas, entre los que se encuentra el coautor David G. DeNardo, profesor de medicina, trazaron dos puntos de transición clave en el desarrollo del cáncer de páncreas. Uno de ellos es el cambio que realizan las células pancreáticas normales cuando se convierten en precancerosas. Y el segundo punto de transición consiste en el paso de las células precancerosas a las células cancerosas tempranas.

Los estudios futuros se centrarán en un tercer punto de transición clave: el del cambio del tumor original a la enfermedad metastásica, que se extiende a otras partes del cuerpo.

Más allá de los mapas de las transiciones, Ding y sus colegas determinaron las características de las células en estos estados transitorios, lo que abre la puerta a futuras estrategias para detectar las células que aún no son cancerosas pero están en camino, lo que podría conducir al desarrollo de formas de prevenir la aparición del cáncer.

Otro hallazgo clave está relacionado con una nueva estrategia de la llamada inmunoterapia de puntos de control, que ha demostrado ser ineficaz para atacar los tumores de páncreas.

Los investigadores identificaron una nueva combinación de moléculas de señalización que podría resultar útil para dirigir las células T hacia las células tumorales pancreáticas. Un tratamiento de este tipo también "frenaría" a las células T para que mataran esas células cancerosas.

"Las moléculas de superficie que hacen que los inhibidores de los puntos de control tradicionales funcionen en otros tipos de cáncer simplemente están ausentes en los tumores de páncreas -indica Ding-. Básicamente, hemos encontrado una interacción paralela utilizando dos moléculas diferentes que están presentes en el cáncer de páncreas. Nos entusiasma la perspectiva de explorar esta interacción como forma de desarrollar un nuevo tipo de inmunoterapia de punto de control para este tipo de tumor".

Con el tiempo, la mayoría de los tumores de páncreas desarrollan resistencia a la quimioterapia, y el nuevo estudio revela lo que Ding llama una firma de quimiorresistencia que caracteriza cómo los tumores cambian y se adaptan para sobrevivir incluso frente a la quimioterapia.

Los investigadores descubrieron que un aumento del triple de las células inflamatorias que rodean el tumor -llamadas fibroblastos inflamatorios asociados al cáncer- está fuertemente asociado a la resistencia a la quimioterapia.

"Estos hallazgos sugieren que dirigirse a los fibroblastos inflamatorios del microambiente tumoral puede ser clave para superar la quimiorresistencia en estos tumores tratados", añade Ding.

En general, el estudio presenta una serie de nuevas estrategias y áreas a explorar en la investigación del cáncer de páncreas.

Ding, Fields y DeNardo están trabajando en modelos animales preclínicos para determinar cuáles son los más prometedores para investigar en futuros ensayos clínicos en humanos.