Encuentran un fármaco contra el cáncer que podría ser útil para tratar el dolor crónico

Un equipo de científicos de la Universidad de Duke y de la UC Irvine (Estados Unidos) ha identificado la kenpaullona, un medicamento contra el cáncer, como un analgésico eficaz para el dolor crónico y difícil de tratar, como el causado por lesiones nerviosas y el cáncer de huesos.

El dolor crónico asociado a las lesiones nerviosas y el dolor óseo crónico provocado por el cáncer metastásico son necesidades médicas no cubiertas. Esta sobria afirmación no alcanza a captar el impacto aplastante y devastador de estas condiciones de dolor en la vida de las personas afectadas por ellas, ni los efectos en sus familias. De hecho, la vida social y profesional de las personas puede verse alterada por estas afecciones.

Del mismo modo, los pacientes con dolor crónico por lesiones nerviosas debido a daños en los nervios periféricos causados por la diabetes, efectos secundarios adversos de la medicación o herpes zóster grave describen sus vidas como trastornadas por un dolor intratable.

Por lo tanto, es evidente la necesidad de nuevos tratamientos para aliviar el dolor. En cuanto al perfil deseado de los posibles nuevos medicamentos contra el dolor, "los nuevos fármacos y otras terapias contra el dolor crónico tienen que ser seguros, es decir, cuantos menos efectos secundarios, mejor".

"Es especialmente importante que no produzcan adicción ni sean sedantes, y que al mismo tiempo sean eficaces contra el dolor por lesiones nerviosas y el dolor por cáncer, preferiblemente con un tiempo mínimo hasta su aprobación oficial. Dado que el dolor crónico, al igual que muchas enfermedades crónicas, tiene una importante raíz en los interruptores genéticos reprogramados de forma incorrecta, un tratamiento modificador de la enfermedad para el dolor crónico debería restablecer los interruptores genéticos, y no limitarse a tapar el dolor, como ocurre con los analgésicos opiáceos y similares a la 'Aspirina'", explica uno de los líderes del estudio, Wolfgang Liedtke.

El equipo de Liedtke en Duke, junto con colegas de la UC Irvine, abordó este problema del dolor comenzando con un estudio de la "chatarra de medicamentos contra el cáncer" que podrían tener el potencial de ser reutilizados. Probaron 1.057 compuestos contenidos en dos bibliotecas de compuestos del Instituto Nacional del Cáncer de Estados Unidos.

Liedtke estaba especialmente interesado en examinar los fármacos contra el cáncer porque un número considerable de ellos influye en la regulación epigenética de los genes. Además de impedir la multiplicación de las células cancerosas que se dividen rápidamente, estos efectos epigenéticos pueden restablecer interruptores genéticos inadaptados en las células nerviosas que no se dividen.

Para identificar fármacos candidatos útiles contra el dolor a partir de esta reserva, el equipo de Liedtke ideó un método de cribado que se basa en neuronas (células nerviosas) de ratones modificados genéticamente. Estas células tenían una modificación "knock-in" que les permitía servir como un práctico sistema de genes reporteros.

En concreto, los compuestos que potencian la expresión de un gen diana antidolor hacen que estas células generen una señal bioluminiscente medible. El gen diana antidolor seleccionado que se activa en estas células es el Kcc2, que codifica una molécula transportadora de extrusión de cloruro, KCC2. KCC2 expulsa el cloruro de las neuronas.

Los bajos niveles de cloruro dentro de las neuronas inhiben la neurotransmisión. Cuando la neurotransmisión inhibidora es robusta y fuerte en las vías del dolor, las señales de dolor se silencian. En casi todas las formas de dolor crónico estudiadas en animales de experimentación y también en modelos de médula espinal humana, la KCC2 desaparece de las neuronas que constituyen la puerta primaria del dolor en la médula espinal dorsal.

Al probar los mencionados 1.057 compuestos en su sistema informador, el equipo de Liedtke identificó 137 que aumentaban la expresión de Kcc2. Las pruebas iterativas señalaron cuatro candidatos muy prometedores. Entre ellos, la kenpaullona fue seleccionada para un trabajo en profundidad debido a su sólido historial de protección de las neuronas en múltiples modelos experimentales.

En ratones, el equipo de Liedtke descubrió que la kenpaullona funcionaba eficazmente contra el dolor provocado por una lesión de constricción nerviosa y el causado por la siembra de células cancerosas en el fémur. El alivio del dolor fue profundo, duradero y con un inicio prolongado, lo que concuerda con el impacto del fármaco en la regulación genética.

"En esta fase, sabíamos que habíamos cumplido el requisito básico de nuestro cribado de fármacos oncológicos archivados, a saber, identificar los potenciadores de la expresión del gen Kcc2, y demostrar que son analgésicos en modelos preclínicos de dolor válidos", comenta el investigador.

Así, el equipo de Liedtke evaluó si la kenpaullona afecta al procesamiento del dolor en la médula espinal y, posteriormente, si el tratamiento con kenpaullona puede reducir la elevación de los niveles de cloruro inducida por la lesión nerviosa en las neuronas que transmiten el dolor. Ambos conjuntos de experimentos arrojaron resultados rotundamente afirmativos.

Una vez obtenidos estos resultados, los investigadores trataron de aclarar cómo exactamente la kenpaullona aumenta la expresión del gen Kcc2. Descubrieron el mecanismo de señalización subyacente, un elemento clave que no se había descrito anteriormente.

En resumen, descubrieron que la kenpaullona inhibe la GSK3-beta, una enzima que añade etiquetas de fosfato a las proteínas; las etiquetas de fosfato tienen un potente efecto de cambio de función. Descubrieron que GSK3-beta añade etiquetas de fosfato a la delta-catenina (delta-CAT), que, cuando está marcada de esta manera, está destinada a ser destruida por la célula. Por tanto, en el contexto del dolor crónico, la activación de GSK3-beta conduce a la pérdida de delta-CAT en las neuronas que transmiten el dolor.

El equipo de Liedtke demostró una función original de delta-CAT en relación con la expresión de Kcc2 y la transmisión de señales de dolor. Es decir, demostraron que la delta-CAT no fosforilada es transportada al núcleo de la célula, donde se une directamente al gen Kcc2, en su región promotora, lo que activa la expresión de un gen Kcc2 apagado.

Para investigar la relevancia de esta vía en el dolor, Liedtke y sus colegas idearon un enfoque terapéutico genético en el que cargaron un virus, conocido como vector viral de terapia génica AAV9, con delta-CAT resistente a la fosforilación. Para infectar las neuronas del cuerno dorsal de la médula espinal con el AAV9 que conduce a la delta-CAT resistente a la fosforilación, lo inyectaron en el líquido cefalorraquídeo de los ratones.

Sorprendentemente, descubrieron que esta terapia génica experimental tenía efectos analgésicos similares a los de la Kenpaullona. Estos hallazgos sugieren que la kenpaullona y los compuestos inhibidores de la quinasa de acción similar, así como la terapia génica con delta-CAT, tienen el potencial de convertirse en nuevas herramientas en nuestra caja de herramientas contra el dolor crónico refractario, incluyendo el dolor por lesión nerviosa y el dolor óseo por cáncer, y probablemente contra otras formas de dolor crónico (dolor del trigémino) asociadas con una baja expresión de Kcc2. Este enfoque también puede ser eficaz contra otros trastornos neurológicos y psiquiátricos en los que este mecanismo parece contribuir a la enfermedad.