Descubren una proteína que mata las células bacterianas

Descubren una proteína que mata las células bacterianas. Así lo han indicado biólogos del Laboratorio Nacional Brookhaven, del Departamento de Energía de Estados Unidos, y sus colaboradores.

En un artículo, que publican en la revista 'PLOS ONE', los científicos describen cómo esta proteína errónea imita la acción de los aminoglucósidos, una clase de antibióticos.

La proteína recién descubierta podría servir de modelo para ayudar a los científicos a desentrañar los detalles de los efectos letales de esos fármacos sobre las bacterias, y potencialmente señalar el camino hacia futuros antibióticos.

"Identificar nuevas dianas en las bacterias y estrategias alternativas para controlar el crecimiento bacteriano va a ser cada vez más importante", afirma el biólogo de Brookhaven Paul Freimuth, que dirigió la investigación.

Las bacterias han ido desarrollando resistencia a muchos de los medicamentos de uso común, y muchos científicos y médicos se han preocupado por la posibilidad de que se produzcan brotes a gran escala provocados por estas bacterias resistentes a los antibióticos, explica.

"Lo que hemos descubierto está muy lejos de convertirse en un medicamento, pero el primer paso es comprender el mecanismo --resalta Freimuth--. Hemos identificado una única proteína que imita el efecto de una compleja mezcla de proteínas aberrantes que se produce cuando las bacterias son tratadas con aminoglucósidos. Esto nos permite estudiar el mecanismo que mata a las células bacterianas. Entonces tal vez se pueda desarrollar una nueva familia de inhibidores que hagan lo mismo".

Los científicos de Brookhaven, que normalmente se centran en la investigación relacionada con la energía, no estaban pensando en la salud humana cuando comenzaron este proyecto. Estaban utilizando la bacteria 'E. coli' para estudiar los genes que intervienen en la construcción de las paredes celulares de las plantas. Esa investigación podría ayudar a los científicos a aprender cómo convertir la materia vegetal (biomasa) en biocombustibles de forma más eficiente.

Pero cuando activaron la expresión de un gen vegetal concreto, que permitía a las bacterias fabricar la proteína, las células dejaron de crecer inmediatamente. "Esta proteína tenía un efecto muy tóxico en las células. Todas las células murieron a los pocos minutos de activar la expresión de este gen", explica Freimuth.

El grupo descubrió que el factor tóxico no era en absoluto una proteína vegetal. Era una cadena de aminoácidos, los componentes básicos de las proteínas, que no tenía sentido.

Esta cadena sin sentido se había producido por error cuando los ribosomas de las bacterias (la maquinaria de fabricación de proteínas de las células) tradujeron las letras que componen el código genético "fuera de fase".

En lugar de leer el código en trozos de tres letras que codifican un aminoácido concreto, el ribosoma leyó sólo las dos segundas letras de un trozo más la primera letra del siguiente triplete. El resultado fue la colocación de aminoácidos erróneos.

"Sería como leer una frase empezando por la mitad de cada palabra y uniéndola a la primera mitad de la siguiente para producir una cadena de galimatías", subraya Freimuth.

La proteína del galimatías le recordó a Freimuth una clase de antibióticos llamados aminoglucósidos. Estos antibióticos obligan a los ribosomas a cometer errores similares de "desfase" y de otro tipo cuando construyen proteínas. El resultado fue que todos los ribosomas de las bacterias fabrican proteínas incoherentes.

"Si una célula bacteriana tiene 50.000 ribosomas, cada uno de los cuales produce una proteína aberrante diferente, ¿el efecto tóxico se debe a una proteína aberrante específica o a una combinación de muchas? Esta pregunta surgió hace décadas y nunca se había resuelto", subraya Freimuth.

Esta investigación demuestra que una sola proteína aberrante puede ser suficiente para el efecto tóxico. Y, según los investigadores, no sería demasiado descabellado. Las cadenas de aminoácidos sin sentido no pueden plegarse correctamente para ser totalmente funcionales. Aunque las proteínas mal plegadas se producen en todas las células por errores fortuitos, suelen ser detectadas y eliminadas por completo por la maquinaria de "control de calidad" de las células sanas. Un fallo en los sistemas de control de calidad puede hacer que las proteínas aberrantes se acumulen, causando enfermedades.

El siguiente paso fue averiguar si la proteína vegetal aberrante podía activar el sistema de control de calidad de las células bacterianas, o bloquear de algún modo su funcionamiento.

Freimuth y su equipo descubrieron que la proteína vegetal aberrante efectivamente activaba el paso inicial del control de calidad de las proteínas, pero que las etapas posteriores del proceso, necesarias directamente para la degradación de las proteínas aberrantes, estaban bloqueadas. También descubrieron que la diferencia entre la vida y la muerte de la célula dependía de la velocidad a la que se producía la proteína aberrante.

"Cuando las células contenían muchas copias del gen que codificaba la proteína vegetal aberrante, la maquinaria de control de calidad detectaba la proteína pero era incapaz de degradarla por completo --explica Freimuth--. Sin embargo, cuando redujimos el número de copias del gen, la maquinaria de control de calidad fue capaz de eliminar la proteína tóxica y las células sobrevivieron".

Lo mismo ocurre, señala, en las células tratadas con dosis subletales de antibióticos aminoglucósidos. "La respuesta de control de calidad se activó fuertemente, pero las células pudieron seguir creciendo", apostilla.

Estos experimentos indicaron que la única proteína vegetal aberrante mataba las células por el mismo mecanismo que la compleja mezcla de proteínas aberrantes inducida por los antibióticos aminoglucósidos. Pero el mecanismo preciso de la muerte celular sigue siendo un misterio.

"La buena noticia es que ahora tenemos una sola proteína, con una secuencia de aminoácidos conocida, que podemos utilizar como modelo para explorar ese mecanismo", destaca Freimuth.

Los científicos saben que las células tratadas con antibióticos se vuelven permeables, permitiendo que cosas como las sales se filtren a niveles tóxicos. Una de las hipótesis es que las proteínas mal plegadas podrían formar nuevos canales en las membranas celulares, o bien atascar las puertas de los canales existentes, permitiendo la difusión de sales y otras sustancias tóxicas a través de la membrana celular.

"Un próximo paso sería determinar las estructuras de nuestra proteína en complejo con los canales de membrana, para investigar cómo la proteína podría inhibir la función normal del canal", adelanta Freimuth.

Esto ayudaría a comprender mejor cómo las proteínas aberrantes inducidas por los antibióticos aminoglucósidos matan a las células bacterianas, y podría servir de base para el diseño de nuevos fármacos que desencadenen los mismos o similares efectos.