Desactivar una proteína podría ser la clave en la lucha contra la esclerosis múltiple

Desactivar una integrina, un tipo de proteína que se encuentra en la superficie de las células y las ayuda a unirse y comunicarse con las células cercanas, podría ser la clave de nuevos fármacos para una amplia gama de enfermedades, entre ellas la esclerosis múltiple, según un estudio del Hospital Infantil de Boston y la Universidad de Harvard (Estados Unidos).

Normalmente, cuando el sistema inmunitario del organismo es llamado para combatir una infección, nuestras defensas entran en acción según lo previsto. Las vías de señalización entre las células que activan la respuesta inmunitaria funcionan como es debido.

Sin embargo, en algunos casos, ciertas proteínas de las células pueden dar una 'falsa alarma' que provoque una serie de respuestas inmunitarias perjudiciales. Estas respuestas están implicadas en afecciones que van desde la enfermedad inflamatoria intestinal hasta la esclerosis múltiple.

Ahora, esta nueva investigación, publicada en la revista científica 'Cell', ha encontrado una forma de diseñar una nueva clase de fármacos. Estos fármacos podrían administrarse por vía oral y ayudar a desactivar esa 'falsa alarma' y, potencialmente, a tratar éstas y otras afecciones, como la trombosis y el cáncer.

Los investigadores estudiaron un tipo concreto de receptor de la superficie celular llamado integrina, que permite a las células adherirse a otras zonas del cuerpo o entre sí.

Las células inmunitarias utilizan las integrinas para adherirse a los tejidos inflamados. Cuando las células están infectadas o sometidas a estrés inflamatorio, presentan ligandos que la integrina reconoce, como un bombero que se precipita a la zona donde hay humo.

"El ligando y otras sustancias químicas envían una señal a la integrina de las células inmunitarias que dice: 'Eh, hay un problema, tienes que parar aquí y abordarlo'", ha explicado Fu-Yang Lin, uno de los responsables de la investigación.

En enfermedades autoinmunes como la esclerosis múltiple, los ligandos se liberan aunque no haya infección subyacente, lo que desencadena la respuesta inmunitaria y la activación de las integrinas. Los investigadores han tratado de encontrar terapias administradas por vía oral que supriman eficazmente la actividad de las integrinas para que no se unan al ligando, evitando así la respuesta inmunitaria exagerada.

Sin embargo, la mayoría de estos compuestos de primera generación empeoraron la situación de los pacientes, en lugar de mejorarla. Los efectos paradójicos de los fármacos orales contra las integrinas observados en la clínica han preocupado a los investigadores durante décadas. Ahora, el equipo de investigadores cree haber encontrado la manera de resolver el problema.

Para encontrar una amplia clase de moléculas que pudieran lograrlo, los investigadores han utilizado durante más de una década la línea de luz GM/CA de la APS para caracterizar estructuras cristalinas de la integrina con más de veinte compuestos diferentes.

Descubrieron que las integrinas pueden tener dos configuraciones diferentes: una posición abierta 'on', o activada, y una posición 'off', apagada, dependiendo de las características de los compuestos a los que se asocian. Cuando la integrina está en posición 'activada', es probable que contribuya a empeorar los efectos de los fármacos de generaciones anteriores. "La clave está en mantener la integrina en su estado 'apagado'", ha afirmado Lin.

Cuando un compuesto estabiliza la integrina en la posición 'off', retiene una molécula de agua fuertemente ligada que impide la activación de la integrina. Los investigadores han denominado a esta nueva clase de compuestos "inhibidores de la integrina estabilizadores del cierre".

Aunque se han desarrollado anticuerpos dirigidos contra las integrinas para ayudar a pacientes con enfermedades graves, los investigadores querían desarrollar fármacos que pudieran administrarse por vía oral.

Según Lin, los fármacos orales que se habían desarrollado anteriormente para combatir diversas afecciones en realidad provocaban la activación de las integrinas en lugar de mantenerlas en posición 'apagada'.

La nueva clase de moléculas actúa interponiéndose entre el ligando y la integrina y compitiendo en el proceso de unión. Al mismo tiempo, ayudan a cambiar la forma del receptor de la integrina a su estado 'desactivado'.

"Lo bueno de nuestro hallazgo es que el principio químico que hemos identificado es general para las integrinas. Simplemente se pueden diseñar compuestos que se adhieran firmemente a la molécula de agua e impidan que las integrinas se unan al ligando estabilizando el estado 'off', inactivándolo", ha remachado Lin.