Científicos identifican 182 genes que permiten a células cancerosas eludir el sistema inmunológico

Científicos de Toronto, en Canadá, han identificado 182 genes que permiten que las células cancerosas eviten ser destruidas por el sistema inmunológico, lo que constituye un hallazgo que allana el camino para el desarrollo de inmunoterapias que serían efectivas para poblaciones de pacientes más grandes y en diferentes tipos de tumores.

"Durante la última década, han surgido diferentes formas de inmunoterapia como tratamientos contra el cáncer realmente potentes, pero la realidad es que solo generan respuestas duraderas en una parte de los pacientes y no para todos los tipos de tumores", recuerda Jason Moffat, profesor de genética molecular en el Donnelly Center for Cellular and Biomolecular Research de la Universidad de Toronto, que dirigió el trabajo.

El estudio también reveló la necesidad de una nueva terapia para tener en cuenta la composición genética de los tumores debido a mutaciones en las células cancerosas que potencialmente pueden empeorar la enfermedad en respuesta al tratamiento, a menudo denominadas mutaciones de resistencia al cáncer.

"Es muy importante comprender a nivel molecular cómo el cáncer desarrolla resistencia a las inmunoterapias para que estén más disponibles. Los avances en los enfoques genéticos sistemáticos nos han permitido conocer los genes y las vías moleculares que comúnmente están involucradas en la resistencia a la terapia", dice Moffat, que ocupa la Cátedra de Investigación de Canadá en Genómica Funcional del Cáncer.

En la inmunoterapia, las propias células inmunitarias del paciente, conocidas como células T asesinas, están diseñadas para encontrar y destruir el cáncer. Pero la resistencia al tratamiento ha impedido su uso en la mayoría de los pacientes, especialmente en aquellos con tumores sólidos.

"Es una batalla entre el sistema inmunológico y el cáncer, donde el sistema inmunológico está tratando de encontrar y matar el cáncer, mientras que el trabajo del cáncer es evadir esa matanza", señala Keith Lawson, coautor principal que completa un doctorado en el laboratorio de Moffat. La heterogeneidad del tumor (variación genética en las células tumorales dentro y entre individuos que puede afectar la respuesta a la terapia) complica aún más las cosas.

"Es importante no solo encontrar genes que puedan regular la evasión inmunológica en un modelo de cáncer, sino que lo que realmente se desea es encontrar esos genes que se pueden manipular en las células cancerosas en muchos modelos porque estos serán los mejores objetivos terapéuticos", añade.

El equipo, en el que participaron colaboradores de Agios Pharmaceuticals, buscó genes que regulan la evasión inmunológica en seis modelos de tumores genéticamente diversos derivados de cáncer de mama, colon, riñón y piel.

Las células cancerosas se colocaron en un plato junto con las células T diseñadas para matarlas, donde la embestida resultante sirvió como base. A continuación, los investigadores implementaron la herramienta de edición de genes CRISPR para desactivar uno por uno cada gen en las células cancerosas y midieron las desviaciones resultantes de la línea de base de la muerte.

Identificaron 182 "genes centrales de evasión inmunitaria intrínseca del cáncer" cuya deleción hace que las células sean más sensibles o más resistentes al ataque de las células T. Entre los resistentes estaban todos los genes conocidos por desarrollar mutaciones en pacientes que dejaron de responder a la inmunoterapia, lo que dio a los investigadores la confianza de que su enfoque funcionó.

Muchos de los genes encontrados no tenían vínculos previos con la evasión inmunitaria. "Eso fue realmente emocionante de ver, porque significa que nuestro conjunto de datos era muy rico en nueva información biológica", recuerda Lawson.

Los genes involucrados en la autofagia, un proceso en el que las células reciclan sus componentes para mitigar el daño después del estrés, surgieron como clave para la evasión inmunológica. Esto plantea la posibilidad de que la susceptibilidad del cáncer a la inmunoterapia se incremente al apuntar a sus genes de autofagia.

Pero a medida que los investigadores profundizaron, encontraron que la eliminación de ciertos genes de autofagia en pares hacía que las células fueran resistentes a la muerte de las células T. Significa que si un tumor ya alberga una mutación en un gen de autofagia, un tratamiento que combine inmunoterapia con un fármaco dirigido a otro gen de autofagia podría empeorar la enfermedad en ese paciente.

"Encontramos esta completa inversión de la dependencia genética --explica Moffat--. No anticipamos esto en absoluto. Lo que nos muestra es que el contexto genético, qué mutaciones están presentes, dicta mucho si la introducción de las segundas mutaciones no causará ningún efecto, resistencia o sensibilidad a la terapia".

A medida que más investigaciones exploren los efectos combinatorios de las mutaciones en diferentes tipos de células cancerosas, debería ser posible predecir a partir del ADN de un tumor qué tipo de terapia será más eficaz.