Prometedor avance en el desarrollo de nuevas pruebas para la detección temprana del cáncer

Una mutación genética clave que se produce en una fase temprana del cáncer altera la "materia oscura" del ARN y provoca la liberación de biomarcadores de ARN desconocidos hasta ahora para la detección precoz del cáncer, según muestra un nuevo estudio de investigadores de la Universidad de California (UC Santa Cruz), en Estados Unidos, publicado en la revista 'Cell Reports'.

Los investigadores examinaron los efectos de las mutaciones en el gen KRAS, que se encuentra entre los genes mutados con mayor frecuencia en todos los tipos de cáncer, incluidos los de páncreas, pulmón y colorrectal.

Se cree que KRAS es una mutación "conductora" inicial que conduce a la formación del cáncer, lo que hace que sea esencial para entender y detectar el cáncer en sus primeras etapas.

En este estudio, el laboratorio del profesor adjunto de Ingeniería Biomolecular Daniel Kim se centró en las mutaciones de KRAS en el cáncer de pulmón para determinar sus efectos en la "materia oscura" del ARN, que se genera a partir del 75% de los 3.000 millones de pares de bases del genoma humano, con el objetivo de descubrir nuevos biomarcadores de ARN para la detección temprana del cáncer.

"Cuanto antes se detecte que alguien tiene cáncer, más probable será que sobreviva al tratamiento y la cirugía", afirma Kim, que está afiliado al Instituto de Genómica de la UC Santa Cruz, al Instituto de Biología de las Células Madre y al Centro de Biología Molecular del ARN, y es miembro asociado del Centro Canario de Stanford para la Detección Temprana del Cáncer.

"Millones de personas mueren de cáncer cada año en todo el mundo, y hay una necesidad urgente de desarrollar pruebas de diagnóstico altamente sensibles y específicas que permitan la detección temprana del cáncer, antes de que se haya extendido a otras partes del cuerpo", añade.

El laboratorio de Kim estudia cómo el gen KRAS regula el transcriptoma, es decir, todo el ARN producido en una célula. La función más reconocida del ARN es la de "mensajero" que toma la información genética codificada en el ADN y la convierte en proteína, pero los recientes avances en genómica han revelado que la gran mayoría del ARN es no codificante y no produce proteínas.

Kim se centra en la investigación de este ARN no codificante, con el objetivo de utilizar esta información para comprender mejor la formación del cáncer e identificar nuevos biomarcadores para la detección temprana del mismo.

En este estudio, dirigido por Roman Reggiardo, candidato al doctorado en ingeniería biomolecular del laboratorio de Kim y becario F99/K00 de los Institutos Nacionales de Salud de Estados Unidos, los investigadores descubrieron que las mutaciones de KRAS en los cánceres de pulmón también activan los genes estimulados por el interferón, algo que se observa en muchos cánceres pero cuya causa no está clara.

También determinaron que las mutaciones en KRAS provocan el silenciamiento de una clase de genes denominados genes de dedos de zinc KRAB, algo que, según Kim, no se había visto antes en el contexto del cáncer. Cuando estos genes se apagan, ciertos tipos de ARN no codificantes se activan de forma aberrante.

Muchos de estos ARN no codificantes recién activados proceden de elementos transponibles, que son elementos repetitivos que se encuentran por millones en todo el genoma humano, algunos de los cuales tienen el potencial de "saltar" por el genoma y alterarlo.

Los investigadores descubrieron que estos ARN de elementos transponibles no sólo se activan dentro de las células KRAS mutantes, sino que también se transportan fuera de las células. Dado que se sabe que los ARN se liberan de las células cancerosas al torrente sanguíneo, estos ARN de elementos transponibles podrían actuar como una señal del KRAS mutante causante del cáncer que puede detectarse en la sangre mediante la secuenciación del ARN.

Kim cree que esta firma de ARN fuerte y robusta es muy prometedora para diagnosticar el cáncer en sus fases más tempranas. Esto podría hacerse con un análisis de sangre conocido como biopsia líquida, un enfoque mínimamente invasivo en comparación con una biopsia tradicional de tejido tumoral.

Estos resultados recién publicados se obtuvieron mediante el uso de modelos de cultivo celular, en los que los investigadores introdujeron el KRAS mutante en células pulmonares no cancerosas, empujándolas a un estado canceroso.

Llevaron a cabo la secuenciación del ARN mediante varias técnicas diferentes y realizaron un análisis computacional para determinar qué ARN era más frecuente en las células que expresaban el KRAS mutante frente a las células de control.

Los investigadores llevaron a cabo experimentos adicionales de perfiles epigenómicos, que observan cómo se activan o desactivan los genes sin que se produzcan cambios en la propia secuencia de ADN. También realizaron aislamientos de vesículas extracelulares, identificando qué ARN se empaqueta en vesículas extracelulares y se segrega preferentemente de las células cancerosas afectadas por el KRAS mutante.

En los trabajos en curso y futuros, el laboratorio de Kim pretende confirmar aún más sus novedosos resultados analizando muestras de sangre de pacientes con cáncer de pulmón para validar que sus firmas de ARN recién identificadas están presentes en estos pacientes.

Además, prevén que los métodos desarrollados en este estudio podrían utilizarse como marco para desarrollar una plataforma de biopsia líquida de ARN para la detección precoz de varios tipos de cáncer.

"Ahora que conocemos las firmas de ARN de este evento tan temprano en el cáncer, esto nos ayudará a desarrollar nuevos métodos para la detección temprana del cáncer, lo que esperamos que ayude a salvar la vida de muchas personas en el futuro", subraya Kim.