El hambre provoca la remodelación celular

Las células del cuerpo queman las reservas de grasa cuando cesa el suministro de nutrientes de los alimentos. Ahora los investigadores han descubierto un mecanismo hasta el momento desconocido sobre cómo se desencadena esta "respuesta de inanición" y qué puede inhibirla, según publican en la revista 'Science'.

El equipo, dirigido por el profesor Volker Haucke y el doctor Wonyul Jang del instituto de investigación alemán Leibniz-Forschungsinstitut für Molekulare Pharmakologie (FMP) han adquirido nuevos conocimientos sobre este mecanismo fundamental de las células humanas al investigar un raro trastorno muscular genético: la miopatía centronuclear ligada al cromosoma X (XLCNM).

Esta enfermedad, que suele afectar a varones, implica un gen defectuoso en el cromosoma X, lo que da lugar a un trastorno del desarrollo de los músculos esqueléticos. Esta debilidad muscular es tan grave que, en muchos casos, los niños afectados necesitan asistencia respiratoria y van en silla de ruedas. Los individuos afectados no sobreviven más allá de los 10 o 12 años; en los casos graves, mueren poco después de nacer.

El defecto genético presente en esta enfermedad afecta a la fosfatasa lipídica MTM1. Esta enzima controla el recambio de un lípido señalizador en los endosomas, estructuras celulares en forma de vesícula que intervienen en la clasificación de los receptores de nutrientes. Fue durante el estudio de la estructura de las células musculares humanas mutantes de los pacientes cuando los investigadores descubrieron cambios en el retículo endoplásmico (RE), una red de membranas que se extiende por toda la célula.

En las células sanas, el RE forma una gran red interconectada de sacos "aplanados" con membrana cerca del núcleo de la célula y túbulos estrechos en la periferia celular. En las células enfermas, este equilibrio se desplaza hacia los túbulos y, además, los sacos con membrana aparecen perforados. Los investigadores hallaron una acumulación muy similar de túbulos estrechos de RE y sacos perforados cerrados por membrana en células inactivadas genéticamente por MTM1.

"Los músculos son muy sensibles a la inanición; sus reservas de energía se agotan pronto. Por lo tanto, empezamos a sospechar que el defecto en las células de pacientes con XLCNM podría estar relacionado con una respuesta incorrecta a la inanición", explica Volker Haucke.

Cuando las células pasan hambre, se produce una deficiencia de aminoácidos. Los investigadores descubrieron que, como consecuencia, el RE cambia de forma en las células sanas: los túbulos estrechos exteriores retroceden y se convierten en sacos planos con membrana. Esta estructura alterada del RE permite que las mitocondrias - orgánulos esféricos que suministran energía a la célula (trifosfato de adenosina, ATP) y están en contacto con el RE - se fusionen. "Estas 'mitocondrias gigantes' tan agrandadas son mucho más capaces de metabolizar las grasas", explica el doctor Wonyul Jang, autor principal del estudio.

Sin embargo, las grasas no pueden transportarse ni quemarse eficazmente en las células deficientes en MTM1. El endosoma controlado por MTM1 desempeña un papel clave en este proceso. En las células sanas, la inanición reduce los puntos de contacto entre los endosomas y el RE, lo que permite a este último remodelarse. En las células de pacientes con XLCNM, sin embargo, no se produce ninguna reducción de los puntos de contacto: el endosoma ejerce una "fuerza de tracción" sobre el RE, provocando la estabilización de los túbulos periféricos y la fenestración de los sacos cerrados por la membrana.

Dado que los túbulos periféricos del RE son los responsables de la fisión mitocondrial, las mitocondrias siguen siendo pequeñas en ausencia de MTM1. En esta forma, son mucho menos capaces de quemar las grasas de almacenamiento, lo que provoca una deficiencia energética grave en la célula.

"Hemos hallado un mecanismo completamente nuevo sobre cómo se comunican entre sí los distintos compartimentos de la célula para que el metabolismo celular se adapte en respuesta al suministro de alimentos" --destaca Volker Haucke. En vista de ello, el estudio actual demuestra que la inanición es totalmente perjudicial para las células musculares de los pacientes con XLCNM. Necesitan una ingesta constante de alimentos para evitar que las proteínas musculares se descompongan en aminoácidos.

Los investigadores de la FMP pudieron demostrar en un segundo estudio que los defectos debidos a una pérdida de la fosfatasa lipídica MTM1 pueden repararse esencialmente inactivando la enzima "opuesta", la cinasa lipídica PI3KC2B. Sólo el tiempo dirá si esto funcionará en pacientes con XLCNM. El equipo dirigido por Volker Haucke trabaja actualmente en la búsqueda de un inhibidor adecuado que pueda suprimir la actividad de PI3KC2B. Ya han demostrado en cultivos celulares que, en principio, esto es posible.