Una pequeña molécula podría prevenir la metástasis en el cáncer colorrectal

Un estudio de la Universidad Rockefeller (Estados Unidos) ha identificado una pequeña molécula que, en el futuro, podría administrarse junto a las quimioterapias estándar para evitar la metástasis del cáncer colorrectal.

La investigación, publicada en la revista 'Science Advances', ha demostrado cómo el compuesto, denominado RGX-202, frustra una vía clave de la que dependen las células cancerosas para acumular energía, con lo que las mata y reduce los tumores en ratones. Los hallazgos ya han dado lugar a un ensayo clínico en humanos y podrían dar lugar a una nueva terapia que aumente las tasas de supervivencia de múltiples cánceres gastrointestinales.

Se calcula que el cáncer colorrectal se cobrará 53.000 vidas solo este año en Estados Unidos y, como ocurre con la mayoría de los cánceres, la enfermedad es más mortífera cuando hace metástasis. De ahí que la forma más eficaz de controlarlo sea un fármaco que se dirija a la propia metástasis, impidiendo que las células cancerosas se desprendan del tumor primario o frenando a las células rebeldes antes de que se extiendan por el organismo y generen tumores secundarios.

"El cáncer colorrectal es una de las principales causas de mortalidad relacionada con el cáncer. Hemos encontrado una vía crítica que favorece la metástasis del cáncer colorrectal y una terapia novedosa que parece inhibirla", afirma Sohail Tavazoie, uno de los responsables de la investigación.

Ya en 2016, los investigadores del laboratorio de Tavazoie se dieron cuenta de que las células del cáncer colorrectal habían desarrollado una ingeniosa estrategia para sobrevivir en condiciones de falta de oxígeno. Los tumores producían en masa una enzima única dentro de sus células, para luego bombearla al espacio extracelular. Allí, la enzima convertía el metabolito creatina (que abunda en el exterior de las células) en fosfocreatina, que las células cancerosas volvían a importar a través de sus membranas.

Las células cancerosas fabricaban y almacenaban fosfocreatina. Esto fue interesante para Tavazoie, porque la fosfocreatina es justo lo que un tumor necesita para sobrevivir y prosperar. La fosfocreatina es rica en energía (se almacena en los músculos sanos para garantizar que siempre haya suficiente energía de reserva para que los eventos metabólicos clave se desarrollen sin problemas) y es uno de los pocos compuestos que las células pueden utilizar para producir energía en ausencia de oxígeno. Para los cánceres gastrointestinales notoriamente hipóxicos, la fosfocreatina es imprescindible.

Tras una investigación más profunda, Tavazoie y sus colegas acabaron por descubrir el eje de todo el proceso de acaparamiento de energía: el SLC6A8, un canal incrustado en la membrana celular que funciona como puerta de entrada para la fosfocreatina y la creatina. "Nuestra hipótesis era que, si inhibíamos este canal, las tasas de metástasis disminuirían porque las células cancerosas serían incapaces de traer la fosfocreatina", destaca Tavazoie.

Posteriormente, varios laboratorios siguieron la teoría de Tavazoie. Y, efectivamente, los estudios de seguimiento confirmaron que esta vía, construida en torno a un único canal de transporte, influía probablemente en el crecimiento y la metástasis de muchos tipos de cáncer, desde el de mama hasta el de páncreas.

UNA 'LLAVE INGLESA' MOLECULAR

Tavazoie y sus colegas decidieron seguir centrándose en el cáncer colorrectal y empezaron a buscar moléculas que se parecieran lo suficiente a la fosfocreatina como para entorpecer el canal engañándolo para que se uniera a un impostor. Su equipo dio con la pequeña molécula RGX-202, que sus coautores de la empresa biofarmacéutica Inspirna desarrollaron hasta convertirla en un potente candidato a fármaco oral.

Su trabajo reveló que RGX-202 redujo el crecimiento de los tumores de cáncer colorrectal en ratones, incluso en tumores con mutaciones que actualmente se consideran imposibles de tratar con terapias dirigidas. En modelos de ratón, la pequeña molécula también impidió la metástasis en el hígado y funcionó bien junto con las quimioterapias de primera línea, trabajando en conjunto con los fármacos existentes para hacer retroceder los tumores.

Animados por estos resultados, científicos y clínicos de múltiples instituciones, junto con investigadores de Inspirna, iniciaron un ensayo de fase 1 en humanos con cáncer colorrectal en fase avanzada.

"El ensayo demostró que el compuesto es seguro y que altera el metabolismo de la creatina en humanos, al igual que lo hizo en ratones. También observamos mejoras en los resultados de los pacientes, lo que sugiere que el compuesto debería investigarse en más ensayos clínicos", asegura Tavazoie.

Una cuestión apremiante, que se abordará en futuros estudios, es cómo exactamente RGX-202 inhibe el canal. "Una idea sencilla sería que se introduce en el canal de transporte y lo obstruye, pero aún no sabemos, desde el punto de vista mecánico, cómo funciona. Todo lo que sabemos es que, cuando introducimos esta pequeña molécula que se parece a la creatina, el canal se deteriora", destaca el investigador.

Mientras tanto, Tavazoie y sus colegas pretenden llevar su investigación a un ensayo de fase 2 ya en 2022, en el que los pacientes con cáncer colorrectal metastásico que hayan progresado con la quimioterapia de primera línea recibirán RGX-202 junto con la quimioterapia convencional. Con el tiempo, los investigadores esperan que la terapia también sea capaz de evitar que se produzca la metástasis en primer lugar. "Nuestro objetivo final es prevenir, no solo tratar, la recaída", concluye.