Un nuevo enfoque identifica los genes relacionados con el autismo y predice el coeficiente intelectual de los pacientes

Un nuevo enfoque computacional puede identificar de manera eficaz los genes que probablemente estén relacionados con los trastornos del espectro autista, así como predecir la gravedad de la discapacidad intelectual utilizando solo mutaciones raras en genes más allá de los que ya están asociados con el síndrome, según publican los investigadores del Baylor College of Medicine en la revista 'Science Translational Medicine'.

Según algunas estimaciones, cientos de genes pueden estar asociados a los trastornos del espectro autista (TEA), pero ha sido difícil determinar qué mutaciones están realmente implicadas en la enfermedad y cuáles son incidentales.

Al saber qué genes contribuyen al TEA, los investigadores pueden estudiarlos para comprender mejor cómo se produce la afección y utilizarlos para mejorar la predicción del riesgo del síndrome y asesorar más eficazmente a los padres sobre los posibles resultados y tratamientos.

"El TEA es una afección muy compleja y muchos casos no tienen una explicación genética clara basada en los conocimientos actuales", explica la primera autora, la doctora Amanda Koire, estudiante graduada en el laboratorio del doctor Olivier Lichtarge durante el desarrollo de este proyecto. Actualmente es residente de investigación en psiquiatría en el Brigham and Women's Hospital de la Facultad de Medicina de Harvard.

Los investigadores explican que no existe un gen que cause la mayoría de los casos de TEA. "Los genes con mutaciones más frecuentes relacionados con el síndrome sólo representan aproximadamente el 2% de los casos --señala Lichtarge, titular de la cátedra Cullen y profesor de genética molecular y humana, bioquímica y biología molecular y farmacología y biología química en Baylor--. La idea actual es que el síndrome es el resultado de un gran número de mutaciones genéticas, cada una de las cuales tiene un efecto leve".

El reto consiste en identificar qué mutaciones genéticas están realmente implicadas en la enfermedad, pero como las variantes que contribuyen al desarrollo del TEA son individualmente raras, un enfoque paciente por paciente para identificarlas probablemente no tendría éxito. Incluso los estudios actuales que comparan poblaciones enteras de individuos afectados y padres y hermanos no afectados encuentran genes que sólo explican una fracción de los casos.

El grupo de Baylor decidió adoptar una perspectiva completamente diferente. En primer lugar, añadieron a sus análisis una gran cantidad de datos evolutivos. Estos datos proporcionaban un registro extenso y abierto, pero raramente accesible, del papel de las mutaciones en la evolución de las proteínas y, por extensión, del impacto de las variantes humanas en la función de las proteínas.

Con esto en la mano, los investigadores pudieron centrarse en las mutaciones con mayor probabilidad de ser perjudiciales. Otros dos pasos redujeron aún más la resolución del estudio. Un enfoque en las mutaciones personales, que son únicas para cada individuo, y también en cómo estas mutaciones se suman en cada vía molecular.

Analizaron un grupo de mutaciones conocidas como variantes sin sentido. Mientras que algunas mutaciones alteran la estructura de las proteínas de forma tan grave que las hacen inactivas, las mutaciones sin sentido son mucho más comunes, pero son más difíciles de evaluar que las mutaciones de pérdida de función, ya que pueden alterar un poco la función de la proteína o perjudicarla gravemente.

"Algunas mutaciones de pérdida de función se han asociado con la gravedad del TEA, medida por la disminución de las habilidades motoras y el coeficiente intelectual, pero las mutaciones de sentido no se habían relacionado con las mismas características de los pacientes con TEA a gran escala debido a la dificultad de interpretar su impacto", recuerda el coautor doctor Panagiotis Katsonis, profesor asistente de genética molecular y humana en Baylor.

"Sin embargo --prosigue--, es más probable que las personas con TEA sean portadoras de una mutación de novo con sentido erróneo que de una mutación de novo con pérdida de función, y las herramientas desarrolladas previamente en nuestro laboratorio pueden ayudar a interpretar esta mayoría de variantes de codificación". Las mutaciones de novo o nuevas son las que aparecen por primera vez en un miembro de la familia, no se heredan de ninguno de los padres".

Los investigadores asumieron el reto de identificar, entre todas las mutaciones missense de novo en una cohorte de pacientes con TEA y el conjunto de sus hermanos, aquellas mutaciones que distinguieran entre los pacientes y los hermanos no afectados. Así, aplicaron una estrategia de varios niveles para identificar un grupo de genes y mutaciones que probablemente estuvieran implicados en la causa del TEA.

Los resultados sugieren que entre las 1.418 mutaciones de novo que afectan a 1.269 genes en el grupo de pacientes, la mayoría de los genes mutaron sólo una vez. "Sabiendo que el TEA es una condición multigénica que se presenta en un espectro, razonamos que las mutaciones que estaban contribuyendo al TEA podrían dispersarse entre los genes de una vía metabólica cuando se examinan a nivel de cohorte, en lugar de estar agrupadas en un solo gen", dice Koire.

Sin hacer ninguna suposición a priori sobre qué genes o vías impulsan el TEA, los investigadores observaron la cohorte en su conjunto y se preguntaron en qué vías hay más mutaciones de novo con sentido erróneo con puntuaciones de EA más altas de lo esperado. Descubrieron que las puntuaciones EA significativamente más altas de las mutaciones de novo sin sentido agrupadas implicaban a 398 genes de 23 vías

"Como resultado de la superposición de todos estos puntos de vista complementarios sobre el impacto funcional potencial de las mutaciones en la biología, pudimos identificar un conjunto de genes que se relacionaban claramente con el TEA --señala Lichtarge--. Estos genes se encontraban en vías que no eran necesariamente sorprendentes, pero que estaban tranquilamente relacionadas con la función neurológica. Algunos de estos genes ya se habían relacionado con el TEA, pero otros no se habían asociado previamente con el síndrome".

"También nos entusiasmó ver una relación entre la puntuación EA de las mutaciones en esos genes vinculados al TEA y el coeficiente intelectual del paciente --reconoce Koire--. En el caso de los nuevos genes que encontramos vinculados al TEA, las mutaciones con puntuaciones EA más altas estaban relacionadas con un CI 7 puntos menor en los pacientes, lo que sugiere que tienen un efecto biológico genuino".

"Esto abre puertas en muchos frentes --destaca el coautor Young Won Kim, estudiante de posgrado en el Programa de Posgrado de Ciencias Moleculares y Biomédicas Integrativas de Baylor que trabaja en el laboratorio de Lichtarge--. Sugiere nuevos genes que podemos estudiar en el TEA, y que hay un camino a seguir para asesorar a los padres de los niños con estas mutaciones de los resultados potenciales en su hijo y cómo involucrar mejor el apoyo externo en la intervención del desarrollo temprano, que ha demostrado hacer una gran diferencia en el resultado también".

"Nuestros hallazgos pueden ir más allá del TEA --adelanta Lichtarge--. Este enfoque, esperamos, podría probarse en un amplio conjunto de enfermedades complejas. A medida que muchos datos de secuencias genómicas sean cada vez más accesibles para la investigación, debería ser posible interpretar las mutaciones raras que arrojan, como hemos demostrado aquí. Esto podría resolver mejor que ahora la base poligénica de varias enfermedades del adulto y también mejorar las estimaciones de riesgo y morbilidad individuales".