Descubren nuevas vías para tratar el Alzheimer

EP | 21/05/2021

Imagen microscópica confocal de microglía (verde) que envuelve placas de amiloide (azul). - DUKE-NUS MEDICAL SCHOOL

El Alzheimer es la forma más común de demencia y se caracteriza por la acumulación de placas amiloides en el cerebro. La microglía, centinela inmunitaria del cerebro, no sólo se encarga de eliminar a los invasores extraños, sino también de mantener la homeostasis cerebral eliminando residuos tóxicos como las placas amiloides.

Sin embargo, el papel de la microglía en la enfermedad y su relación con la acumulación de placas amiloides siguen sin estar claros. Ahora, un equipo de científicos de la Facultad de Medicina Duke-NUS, en Singapur, y de la Universidad de Monash, en Australia, ha descubierto las firmas de expresión genética subyacentes a la microglía asociadas a la fagocitosis de la placa amiloide, es decir, a la absorción de los depósitos de la proteína beta amiloide (ABeta) en el cerebro.

Para investigar las diferencias entre los cerebros sanos y los de los pacientes con la enfermedad de Alzheimer en la resolución de una sola célula, el equipo de científicos se embarcó en un ambicioso proyecto para estudiar exhaustivamente los cambios en la expresión génica en tipos específicos de células cerebrales humanas que se asocian con la progresión de la enfermedad de Alzheimer. A partir de ese estudio, que se publicó en 'Nature Neuroscience' en 2019, el equipo se ha centrado en la microglía.

"Intentamos comprender los mecanismos moleculares y las diferencias entre la microglía que engullía activamente las placas amiloides en la enfermedad de Alzheimer y las que no", explica el profesor asociado Enrico Petretto, del Programa de Trastornos Cardiovasculares y Metabólicos de Duke-NUS, coautor del estudio.

Para ello, el equipo utilizó una tinción, denominada metoxi-XO4, que se dirige específicamente a la microglía que ha engullido las placas amiloides. Utilizaron la tinción en modelos preclínicos de la enfermedad de Alzheimer y luego examinaron la expresión génica en la microglía teñida. Investigaron las diferencias en la expresión génica que subyacen a la capacidad de la microglía para ingerir partículas (por ejemplo, la placa amiloide) e identificaron las moléculas reguladoras asociadas.

"Entender este mecanismo es importante porque ahora tenemos varias dianas nuevas que perseguir y, en el futuro, estas dianas pueden abrir un nuevo frente contra esta devastadora enfermedad", señala el profesor José M. Polo, del Monash Biomedicine Discovery Institute y coautor del estudio.

Los estudios revelaron que, en el caso de la microglía que no ha captado amiloide, sus patrones de expresión genética son más similares a los de la microglía envejecida, que se sabe que es disfuncional y un actor importante en la patogénesis de la enfermedad de Alzheimer.

Además, después de que la microglía engulla las placas amiloides asociadas a la enfermedad de Alzheimer, desarrolla un patrón o firma de expresión génica característico. Este cambio en la expresión génica es inducido, en parte, por un gen llamado Hif1a.

La expresión génica modificada aumenta la capacidad de la microglía para captar proteínas como el amiloide, mientras que la reducción de Hif1a hace lo contrario, lo que pone de manifiesto la importancia de Hif1a en el control de esta función de la microglía. Esta función reguladora de Hif1a podría aplicarse también a la función de la microglía de eliminar las sinapsis dañadas.

"Es posible que este proceso sea inicialmente protector --apunta el profesor adjunto Petretto--, con la microglía podando eficazmente las sinapsis dañadas situadas cerca de las placas". Los científicos sospechan, sin embargo, que este proceso de poda se estropea después, a medida que la enfermedad avanza.

El equipo también utilizó modelos computacionales para predecir las redes de moléculas que intervienen en la captación de proteínas por parte de la microglía e identificó posibles objetivos que estudiar para el desarrollo de fármacos. Por ejemplo, se descubrió que el inmunosupresor rapamicina, ampliamente utilizado, bloquea el gen Hif1a para evitar que la microglía absorba las placas amiloides.

"Esta relación entre Hif1a y el deterioro cognitivo en la enfermedad de Alzheimer aún no se ha descubierto de forma exhaustiva --afirma el estudiante de doctorado Gabriel Chew, que es coprimer autor del trabajo--. El trabajo futuro podría centrarse en el uso de la herramienta de edición de genes CRISPR para probar el impacto de la manipulación de Hif1a en la gravedad de los síntomas y la progresión de la enfermedad".

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