Descubren más información sobre la arquitectura de los depósitos de proteínas anormales en los trastornos cerebrales

EP | 12/03/2021

PHILIPS

Científicos de la Facultad de Medicina de la Universidad Case Western Reserve, en Estados Unidos, han determinado la estructura de las "fibrillas" de proteínas relacionadas con la enfermedad de Lou Gehrig o esclerosis lateral amiotrófica y otros trastornos neurodegenerativos, hallazgos que brindan pistas sobre cómo las proteínas tóxicas se agrupan y se propagan entre las células nerviosas del cerebro.

Sus resultados también pueden conducir al desarrollo de medicamentos para tratar enfermedades como la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y la demencia frontotemporal (DFT), según publican los investigadores en la revista 'Nature Communications'.

"Estos devastadores trastornos cerebrales están aumentando en todo el mundo y no existen tratamientos efectivos para detener su progresión", explica Witold Surewicz, profesor del Departamento de Fisiología y Biofísica de la Facultad de Medicina y el autor principal del estudio.

La TDP-43 es normalmente una proteína soluble que interactúa con los ácidos nucleicos. Sin embargo, en varios trastornos neurodegenerativos, esta proteína forma grupos grandes y dañinos en forma de cuerda que se acumulan en el cerebro de los pacientes afectados.

Estas estructuras anormales, conocidas como fibrillas amiloides, son una característica de la patología cerebral en la esclerosis lateral amiotrófica (ELA) y DFT, la causa más común de demencia en personas a edades más jóvenes, entre los 50 y los 60 años.

Las estructuras fibrilares similares de TDP-43 también están relacionadas con otros trastornos cerebrales, como la enfermedad de Alzheimer y la encefalopatía traumática crónica, una afección causada por lesiones cerebrales repetidas y que a menudo se encuentra en futbolistas y otros deportes de contacto.

Mediante el uso de una técnica de microscopía electrónica a muy baja temperatura (microscopía crioelectrónica), los autores analizaron miles de imágenes de fibrillas formadas en el tubo de ensayo por el fragmento clave de TDP-43.

Determinaron la arquitectura compleja de estas estructuras alargadas a una resolución cercana a los átomos individuales. Esta información estructural reveló, entre otros hallazgos, la naturaleza de la plantilla en la que se pueden bloquear más copias de TDP-43.

Basándose en este modelo estructural, los investigadores también discutieron cómo la estructura de las fibrillas podría ser controlada por mutaciones de aminoácidos en TDP-43 vinculadas a formas hereditarias de ELA y FTD, así como por modificaciones de la proteína dependientes del envejecimiento.

"Este es realmente un desarrollo emocionante porque revela un mecanismo para el crecimiento de estos agregados tóxicos --señala Qiuye Li, un estudiante de posgrado--. Esto, a su vez, proporciona pistas importantes sobre cómo estos agregados pueden diseminarse entre las células de los cerebros afectados". "El conocimiento detallado sobre las estructuras fibrilares formadas por TDP-43 también puede conducir al desarrollo de fármacos para tratar estos devastadores trastornos cerebrales", añade el estudiante de medicina de Case Western Reserve, Michael Babinchak.

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